Esta es una revisión sobre estudios pre-clínicos y clínicos disponibles sobre la eficacia potencial y la seguridad del cannabidiol (CBD, un componente no psicotrópico de la planta de cannabis), en los síntomas y las comorbilidades del autismo. Toda la evidencia actual es indirecta y se basa en la eficacia del CDB en condiciones patológicas que también podrían estar presentes en el TEA. Por lo tanto, los autores solo sugieren una posible eficacia del CDB en el contexto de TEA.

La prevalencia mundial de TEA se estima en aproximadamente 1% aunque ay algunos estudios que estiman una tasa más alta. El autismo está frecuentemente acompañado de comorbilidades como trastornos del sueño, TDAH, ansiedad, y trastornos cognitivos. Durante la última década, ha mejorado la comprensión de los cambios genéticos y la participación de las mutaciones de novo en TEA. Se han identificado varias docenas de genes de susceptibilidad al TEA, que en conjunto representan el 10-20% de los casos de TEA. También se sospecha de la participación de los mecanismos epigenéticos y la interacción entre el entorno específico y el medio ambiente, pero aún se necesita más investigación. Todavía no se dispone de ningún tratamiento eficaz para los síntomas centrales del autismo. Esto puede deberse a la escasez de datos científicos sobre la base neurobiológica del trastorno. La mayoría de las intervenciones actuales son conductuales y educativas; la farmacoterapia juega un papel menor y se usa principalmente para tratar irritabilidad y comportamientos agresivos.

La revisión actual informa los datos pre-clínicos y clínicos disponibles sobre la eficacia potencial y la seguridad del cannabidiol (CBD), que es un componente no psicotrópico de la planta de cannabis, en los síntomas y las comorbilidades  del autismo.

El sistema endocannabinoide

El sistema endocannabinoide (EC) consiste en endocannabinoides (compuestos derivados del ácido araquidónico), receptores de endocannabinoides y enzimas metabólicas asociadas. El sistema EC actúa como una red neuromoduladora involucrada en la regulación de las respuestas emocionales, la reactividad conductual al contexto y la interacción social. Los dos endocannabinoides principales son la anandamida (AEA) y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). La unión de endocannabinoides a los receptores CB1 modula la neurransmisión del cerebro. Posteriormente los endocannabinoides son metabolizados por enzimas específicas. Los receptores CB1 son receptores acoplados a proteína G (GPCRs) abundante en las neuronas, donde modulan la neurotransmisión. Fuera del cerebro, los receptores CB1 se localizan en los tejidos periféricos, que incluyen tejido hepático, adiposo, vascular, cardíaco, reproductor y óseo. Los receptores CB2 se localizan en el cerebro y en la periferia principalmente en las células del sistema inmune. La estimulación del receptor CB1 es responsable de la psicoactividad del cannabis, mientras que la activación del receptor CB2 induce inflamación atenuada, disminución del daño tisular y regeneración acelerada en varios estados de enfermedad.
El sistema EC a menudo está afectado en pacientes con TEA y comorbilidades como convulsiones, ansiedad, alteraciones cognitivas y alteraciones del sueño.

Cannabinoides

El cannabis es una de las drogas recreativas más utilizadas actualmente. Una planta de cannabis contiene cientos de diferentes sustancias químicas con aproximadamente 60-80 ingredientes conocidos como cannabinoides. Los canabinoides a menudo se dividen en tres subgrupos: fitocannabinoides, endocannabinoides y cannabinoides sintéticos. Los fitocannabinoides son los cannabinoides de origen natural de la planta y de ellos, el CDB es el segundo más abundante. La principal molécula psicoactiva de cannabis es el THC, que se une con una gran afinidad tanto al receptor CB1 como al receptor CB2. Induce euforia, percepción sensorial alterada y relajación. Otro componente importante del cannabis es el CBD mencionado anteriormente, que se une a los receptores CB1 / CB2 con una muy baja afinidad y no tiene efectos psicotomiméticos. Sin embargo, el CBD parece tener efectos psicofarmacológicos, ya que su administración está asociada con algunos efectos beneficiosos sobre la ansiedad y otras afecciones como la esquizofrenia, la adicción y posiblemente la depresión. El CBD puede actuar como anticonvulsivante, sedativo, hipnótico, antipsicótico, antiinflamatorio y neuroprotector. El CBD también exhibe efectos antioxidantes, promueve la neurogénesis y parece ser bien tolerado por los humanos. Además de los receptores de cannabinoides, el CDB también interactúa con muchos sistemas de señalización no endocannabinoides.

El uso de marihuana tiene efectos perjudiciales en la función cognitiva (por ejemplo, la función ejecutiva, el aprendizaje, la memoria y la atención). También se ha documentado que el uso crónico de marihuana puede conducir al síndrome de motivación y a la inducción de psicosis en poblaciones en riesgo. Estos efectos se relacionan principalmente con el THC, mientras que los estudios intervencionales en humanos con CBD no han mostrado una amplificación significativa de las medidas psicopatológicas. Además, se sugirió que el CBD tiene efectos beneficiosos en varias funciones cerebrales. Por lo tanto, el interés público en el tratamiento del CBD para varios trastornos mentales y neurológicos va en aumento.

El uso del CBD en la medicina

Hay mucha controversia con respecto a los beneficios del cannabis medicinal y, especialmente, el uso de los extractos de plantas en los niños. En la mayoría de los países del mundo el cannabis es ilegal. Aún así, el uso de cannabis medicinal está creciendo. Hoy en día, muchas compañías comerciales ofrecen productos que consisten en extractos de cannabis medicinal. Estos productos difieren en las proporciones de contenido de THC y CBD. Varios ensayos mostraron efectos beneficiosos del cannabis en distintas enfermedades, por ejemplo, la epilepsia refractaria en niños. La epilepsia es común (20 -30%) en TEA y es aún más prevalente en individuos con TEA sindrómico o en personas con determinados síndromes genéticos.

Uso de CBD en psiquiatría

Muchos pacientes con TEA padecen trastornos de ansiedad que perjudican su calidad de vida. El CBD puede tener efectos ansiolíticos al contrario del THC que puede inducir ansiedad. En mostró que el CBD administrado como pretratamiento a pacientes con ansiedad social redujo significativamente la ansiedad, el deterioro cognitivo, el miedo a hablar en público, y el estado de alerta.

Se demostró anteriormente que una variedad de comorbilidades psiquiátricas pueden ocurrir en pacientes con TEA, la más común son los trastornos del estado de ánimo. El uso de THC puede asociarse con el inicio o la agravación de la depresión, el trastorno bipolar, la manía y la psicosis. Por otro lado, las propiedades farmacológicas del CBD pueden indicar su posible papel en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. Además, un estudio preclínico que utiliza la prueba de suspensión de la cola (TST) en ratones no estresados, mostró que el CBD tiene propiedades comunes a los antidepresivos clásicos. Las propiedades terapéuticas del CBD también se investigaron para detectar deficiencias cognitivas. En un estudio preclínico que evaluó el efecto del CBD en la cognición en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento CBD revertió los déficits cognitivos sin afectar los comportamientos relacionados con la ansiedad. En contraste con CBD en pacientes humanos, la administración de THC puede dar como resultado un deterioro de la memoria. Se sugirió que el CBD puede atenuar los efectos anti-cognitivos del THC pero se necesitan más estudios.

Los trastornos del sueño son altamente prevalentes entre los niños con TEA. Los problemas comunes incluyen dificultades para conciliar el sueño a la hora de acostarse, retrasos en el inicio del sueño (latencia del sueño) una vez estabilizado, duración breve del sueño y vigilia nocturna frecuente y prolongada. En la población general, el insomnio es la queja más común y el tratamiento con cannabis medicinal puede ser efectivo, especialmente cuando el insomnio está asociado con el dolor. Sin embargo, también se ha afirmado que el uso a largo plazo de cannabis puede inducir alteraciones del sueño

El trastorno por déficit de atención es una de las comorbilidades psiquiátricas más comunes en pacientes con TEA. En un estudio experimental aleatorizado controlado utilizaron un spray oral que contiene una relación 1: 1 de THC: CBD en adultos que padecen TDAH, y no hubo mejoría significativa en el rendimiento cognitivo, pero hubo un mejoramiento significativo en la hiperactividad, impulsividad e inhibición después del tratamiento.

La agresión y el comportamiento autolesivo pueden estar presentes en personas con TEA. La naturaleza precisa de la relación entre la agresión y el autismo sigue sin estar clara. Por lo tanto, estos síntomas se tratan con una amplia gama de enfoques farmacológicos. En dos estudios preclínicos no relacionados que examinaron el impacto de los tratamientos CBD y THC en el comportamiento agresivo se demostró que el THC puede atenuar el comportamiento agresivo en roedores, mientras que el CBD no.

El papel del sistema endocannabinoide en el comportamiento social

El sistema endocannabinoide tiene un papel en el mantenimiento de un funcionamiento social adecuado, que suele estar alterado en autismo. Varios estudios preclínicos muestran que algunos agentes que activan el sistema endocannabinoide pueden interferir con el comportamiento social en animales. La administración de THC puede conducir a una reducción en la interacción social en ratas, mientras que la administración conjunta de CBD parece atenuar este efecto. Por otro lado, en un estudio que evaluó la influencia de fumar marihuana en voluntarios humanos, informaron los sujetos retrospectivamente, mientras fumaban marihuana, eran más felices, más amigables y más tranquilos, respondían con más cariño a los demás, parecían tener una mejor comprensión del estado de ánimo de sus compañeros y era menos probable que respondieran airadamente o a la defensiva. Sin embargo, tenían mayores dificultades para concentrase y prestar atención a lo que otros decían.

Los resultados sugieren que, dependiendo de la vía de la estimulación endocannabinoide, la neurotransmisión de cannabinoides puede mejorar e inhibir la interacción social, al menos en ratas adolescentes. Cuando se trata de cannabidiol, estudios recientes sugieren que el CDB tiene una influencia positiva en el comportamiento social y, por lo tanto, se puede considerar como un tratamiento farmacológico opcional para el TEA.

CBD, neurodesarrollo, trastornos mentales y TEA

La administración de cannabinoides para niños y adolescentes con autismo es un tema polémico. Quienes se oponen al uso de cannabis medicinal en pediatría afirman que este tratamiento podría dañar el desarrollo del cerebro de los niños pequeños y adolescentes. De hecho, varios estudios preclínicos y clínicos que investigaron los efectos del consumo de cannabinoides en el desarrollo cerebral informaron efectos dañinos. El desarrollo del cerebro comienza en el útero durante la gestación temprana y se extiende a la adolescencia tardía. Varios procesos importantes toman posicionamiento del neurodesarrollo, incluida la migración y diferenciación celular y otros cambios celulares y anatómicos. La niñez y la adolescencia son períodos importantes para la maduración y reordenación del cerebro,  dado que procesos como la mielinización, la poda sináptica y la plasticidad dendrítica ocurren durante ese período.La maduración de algunos sistemas de neurotransmisores (incluyendo el glutamatérgico y el dopaminérgico) y el sistema endocannabinoide ocurren también durante la infancia y la adolescencia. El impacto de los cannabinoides en estos sistemas puede ser relevante para la fisiopatología y la farmacoterapia de la TEA. Numerosos estudios en seres humanos, incluidos los estudios prospectivos longitudinales, demuestran que el consumo temprano de cannabis se asocia con un importante trastorno depresivo y la adicción a las drogas. También es aparente una asociación fuerte entre la esquizofrenia y el consumo de cannabis, especialmente cuando se consideran factores genéticos que interactúan con esta exposición ambiental.

Curiosamente, el CBD parece tener efectos neuroprotectores que son relevantes para la adicción, la cognición y el efecto negativo. También se demostró que el CBD tiene una toxicidad muy baja en humanos y otras especies, y no se documentaron efectos teratogénicos o mutagénicos inducidos por CBD. Sin embargo, algunos estudios sugieren que los productos de cannabis podrían estar contaminados con agentes dañinos (por ejemplo, microbios, pesticidas y metales pesados) y, por lo tanto, pueden causar daños potenciales. Otro estudio en ratas indica que el CBD tiene un efecto potencialmente nocivo en el sistema reproductivo masculino.

En el campo de las enfermedades mentales pediátricas, el CBD a veces se usa como tratamiento para los trastornos de ansiedad. En un informe de caso que describe a una niña de 10 años que sufría de trastorno de estrés postraumático después de ser abusada sexualmente, se informó que el tratamiento con CBD redujo su ansiedad y mejoró su sueño. Un ensayo aleatorizado controlado con placebo doble ciego diseñado evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de la mezcla de cannabinoides (CBD: THC en una proporción de 20: 1) para problemas de conducta en niños y jóvenes con TEA, se encuentra actualmente en la fase dos de pruebas. Se espera que este y otras investigaciones en curso, proporcionen conclusiones más sólidas con respecto al tratamiento con cannabinoides como una opción terapéutica en niños y adultos jóvenes con autismo.

Conclusiones

El uso de cannabinoides en general y de CBD en particular en el tratamiento de numerosas afecciones médicas y mentales, incluido el TEA, está creciendo rápidamente. En este artículo de revisión los autores intentan resumir los hallazgos de los estudios clínicos y preclínicos sobre la participación del sistema endocannabinoide en los trastornos físicos y mentales y el neurodesarrollo, así como la seguridad y eficacia del tratamiento del CDB en los comportamientos autistas y las comorbilidades comunes de los TEA. Desafortunadamente, no hay estudios preclínicos que hayan investigado hasta ahora los efectos de ningún cannabinoide en modelos animales validados de comportamientos similares a TEA. Ciertamente son necesarios más estudios antes de llegar a ninguna conclusión sobre las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides en el autismo. Toda la evidencia actual es indirecta y se basa en la eficacia del CDB en condiciones patológicas que también podrían estar presentes en el TEA. Por lo tanto, solo se sugiere la posible eficacia del CDB en el contexto de TEA.

Los déficits de interacción social son parte de los fenotipos centrales de ASD mientras que el CBD ha demostrado algunas propiedades pro-sociales en estudios preclínicos. Además, en algunas de las comorbilidades más comunes, como el trastorno del sueño, el TDAH, la ansiedad y las convulsiones, el CDB puede ser eficaz como monoterapia o como tratamiento adicional. En otras codomorbilidades cómo los trastornos del estado de ánimo o trastornos cognitivos y agresividad, el nivel de evidencia es bajo.

A pesar de la falta de datos clínicos convincentes sobre la efectividad de los cannabinoides en el tratamiento de TEA, el tratamiento con cannabinoides parece ser relativamente seguro en adultos y niños. Sin embargo, se han informado efectos dañinos de los cannabinoides, algunos de ellos debido a productos contaminados que no estaban bajo supervisión reguladora. Se necesitan más estudios preclínicos y clínicos para examinar los riesgos y los inconvenientes del CBD y otros cannabinoides en autismo, antes de que se establezcan como tratamiento para los síntomas de TEA y las comorbilidades. Futuros ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, deberían evaluar eficacia a corto y largo plazo del CBD y otros cannabinoides, en el tratamiento de los síntomas centrales de TEA y en síntomas  emocionales y del comportamiento asociado.

Modificado de: Polega S,  Golubchik P, Offena D, Weizmana A. 2019. Cannabidiol as a suggested candidate for treatment of autism spectrum disorder. Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry 89: 90–96

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