El TEA es clínica y etiológicamente heterogéneo, abarca una amplia gama de habilidades cognitivas, verbales y de comportamiento. Si bien la investigación longitudinal sobre las comorbilidades médicas asociadas con TEA sigue siendo limitada, las personas con TEA sufren altas tasas de enfermedad médica concomitante, siendo los eventos respiratorios, cardíacos y epilépticos las causas más comunes de muerte prematura.

En este artículo, los autores presentan evidencia que respalda una hipótesis de un subtipo inmune de autismo que se caracteriza por inflamación sistémica, multiorgánica o desregulación inmune con mecanismos compartidos que impulsan tanto las enfermedades físicas asociadas con TEA como el perfil neurocognitivo.

Evidencia de una función inmune anormal en el trastorno del espectro autista

Antecedentes familiares de trastornos autoinmunes

Algunos estudios han reportado tasas más altas de enfermedades autoinmunes en familias de niños con TEA sugiriendo una relación entre la autoinmunidad familiar y el riesgo de TEA. En síntesis, los antecedentes familiares de enfermedad celíaca, artritis reumatoide, hipotiroidismo, psoriasis y diabetes tipo 1 se asociaron con un mayor riesgo de TEA.

Inmunogenética

Se han identificado muchos genes relacionado al autismo y varios de éstos están involucrados en la señalización inmune. Una revisión de siete estudios de expresión del genoma completo demostró que seis de los siete estudios respaldaron la regulación positiva de genes inmunes en personas con TEA.

Activación inmune materna

Hay varias líneas de investigación que apoyan la hipótesis de que la activación inmune prenatal contribuye al desarrollo de autismo. La observación de que la infección por una variedad de patógenos durante el embarazo puede aumentar el riesgo de TEA sugiere que la respuesta inflamatoria materna a la infección, en lugar de cualquier patógeno específico solo, puede ser etiológicamente responsable de esta asociación. La presencia de anticuerpos maternos dirigidos contra el cerebro fetal se ha dilucidado como un posible mecanismo que explica cómo la desregulación inmune materna puede mediar el desarrollo del fenotipo TEA. Por lo tanto, la presencia de autoanticuerpos maternos probablemente influye, si no define, un subconjunto de autismo.

Neuroinflamación

La presencia de inflamación en el sistema nervioso central en los TEA está muy bien documentada y sería interesante caracterizar aún más qué regiones del cerebro están asociadas con esta inflamación.

Desregulación inmune sistémica

La desregulación inmune sistémica puede ser otro impulsor de la fisiopatología de los TEA. El aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica probablemente media los efectos de la regulación inmune sistémica sobre la función y el comportamiento del cerebro. Las citocinas son proteínas de señalización de células pequeñas que son producidas por el sistema inmune innato y adaptativo y modulan la respuesta inmune a través de la regulación positiva o negativa de la inflamación. Múltiples estudios han demostrado una asociación entre perfiles de citocinas aberrantes y TEA. Además, el aumento de los niveles de citoquinas se asoció con el autismo regresivo, con déficits de comunicación y problema de conductas. Una actividad celular atípica de las células NK también se ha observado en TEA. Las células NK responden ayudan a regular la respuesta inmune inicial durante un evento inflamatorio. Estos resultados sugieren que las células NK de individuos con TEA tienen mayor actividad en reposo pero menor actividad y menor capacidad cuando son estimuladas. Se han demostrado perfiles anormales de anticuerpos en suero en individuos con TEA. Un estudio que examinó el perfil de anticuerpos en plasma entre los niños con TEA demostró que los niños con TEA tienen niveles más bajos de IgG e IgM.

Comorbilidades médicas

Identificar afecciones médicas comórbidas en personas con TEA es importante para poder tratarlas. Las comorbilidades médicas pueden afectar significativamente la vida social, educativa y laboral; e impactan en el comportamiento. Las enfermedades más comunes entre las personas con TEA incluyen los trastornos gastrointestinales, convulsiones, trastornos del sueño, alergias y asma. Existen múltiples factores que contribuyen al aumento de la comorbilidad médica, incluido el uso de medicamentos con efectos secundarios metabólicos como antipsicóticos atípicos, así como deficiencias sociales, de comunicación y cognitivas que pueden evitar que las personas con TEA accedan a atención preventiva o diagnóstico y tratamientos oportunos. También es posible que la inflamación sistémica o la desregulación inmune representen un mecanismo fisiológico compartido que contribuya a las comorbilidades médicas en un subconjunto de pacientes con TEA.

Trastornos del sueño

Los trastornos del sueño se han informado ampliamente en TEA, con tasas de prevalencia que oscilan entre 40 y 80%. Un estudio informó que el 86% de los niños con autismo tenían al menos un problema de sueño, que incluye resistencia a la hora de acostarse, insomnio, parasomnias, apneas, problemas de levantamiento matutino y somnolencia diurna. La coexistencia de dos o más comorbilidades médicas en TEA puede exacerbar los niveles de inflamación sistémica. Las personas con autismo tienen una latencia del sueño más prolongada, una mayor frecuencia de los despertares nocturnos y una menor eficiencia del sueño. La desregulación inmune se asocia con alteraciones persistentes del sueño. Futuras investigaciones deberían intentar aclarar si la arquitectura alterada del sueño puede usarse para ayudar a definir un subtipo clínico de TEA.

Convulsiones

La epilepsia ocurre en aproximadamente un tercio de las personas con TEA. La concurrencia de TEA y convulsiones puede reflejar una neurobiología subyacente compartida. La inflamación se ha demostrado tanto en pacientes con epilepsia como en los pacientes con TEA. Es posible que exista una relación causal, posiblemente bidireccional, entre los TEA y las convulsiones, que está mediada por la activación inmune. La identificación de este subconjunto de pacientes con TEA definidos por convulsiones clínicas o anormalidades en el EEG puede conducir a la identificación de un grupo de pacientes que se beneficiarían de tratamientos únicos como medicamentos antiepilépticos o posiblemente agentes inmunomoduladores.

Otitis

En niños con TEA que tienen infecciones recurrentes del oído, es importante evaluar las anomalías anatómicas. Múltiples estudios han demostrado que la incidencia de otitis media aguda es elevada en niños con TEA y es más probable que tengan complicaciones relacionadas con la otitis media, como derrames, otorrea y mastoiditis, y que requieran la colocación de tubos de igualación de presión. Existen múltiples explicaciones posibles para la asociación entre otitis media y TEA. El reflujo gastroesofágico y las anormalidades craneofaciales anatómicas, que son más frecuentes en niños con TEA, pueden ser factores contribuyentes. Además, las tasas más altas de otitis media, otitis media recurrente y complicaciones relacionadas con la otitis media pueden explicarse por disfunción inmune o inflamación crónica en un subconjunto de pacientes con TEA. Actualmente, ningún estudio ha informado si existe una relación entre los biomarcadores inflamatorios y los niños con TEA que sufren infecciones recurrentes por otitis media.

Asma

Ha habido un interés particular en estudiar si existe una asociación entre el asma, un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias asociado con la atopia que generalmente se presenta en la infancia y el TEA. Debido a la naturaleza inflamatoria del asma, uno podría esperar que las tasas de asma sean más elevadas en la población con TEA, pero los resultados de los estudios han sido inconsistentes

Trastornos Gastrointestinales

La verdadera prevalencia de trastornos gastrointestinales en la población con TEA sigue sin estar clara. Los estudios informan una prevalencia que varía del 9 al 91%. Los síntomas gastrointestinales más comunes en personas con TEA son estreñimiento, diarrea, dolor abdominal y encopresis como resultado del estreñimiento crónico. El tratamiento de los síntomas gastrointestinales con tratamientos convencionales se ha asociado con mejoras en el comportamiento. Además, el autismo está asociado con perfiles de microbioma intestinal alterados. Si bien los mecanismos causales precisos de cómo el microbioma intestinal actúa como neuroinmunomodulador aún no se han dilucidado, existe evidencia de varios mecanismos posibles. Incluso las alteraciones sutiles en el microbioma intestinal pueden dar lugar a procesos neuroinflamatorios, que si ocurren en momentos específicos del desarrollo pueden desempeñar un papel en el desarrollo de un fenotipo autismo. Los niños con TEA tienen más probabilidades de tener alergia a los alimentos. Las personas con TEA que tienen dificultades con el lenguaje y la comunicación a veces no pueden describir el dolor y la incomodidad que experimentan por la inflamación gastrointestinal asociada con la alergia alimentaria. El malestar físico puede presentarse con irritabilidad, agresión o autolesión, lo que pone de relieve la necesidad de que los médicos evalúen y traten las fuentes físicas de angustia, incluida la inflamación gastrointestinal y la alergia alimentaria, cuando surgen problemas de conducta. También se ha demostrado una mayor permeabilidad intestinal en individuos con TEA y sus familiares, al igual que niveles más altos de calprotectina fecal, un marcador de inflamación intestinal. Se ha postulado que el aumento de los niveles de inflamación intestinal junto con una mayor permeabilidad intestinal puede permitir la translocación de los materiales intestinales al torrente sanguíneo, activando el sistema inmune. No se sabe si las anormalidades gastrointestinales en los TEA contribuyen directamente al desarrollo de los síntomas del autismo o si la disfunción neural primaria asociada con los TEA causa problemas en el tracto gastrointestinal.

Diabetes tipo 1

La diabetes tipo 1 es una afección autoinmune mediada por células T en la que se atacan las células beta del páncreas productoras de insulina, lo que resulta en un déficit de producción de insulina e hiperglucemia. Aunque la diabetes tipo 1 es una de las enfermedades autoinmunes más comunes de la infancia, si la prevalencia de TEA aumenta en niños con diabetes tipo 1 sigue siendo controvertido.

Enfermedad de la tiroides

Los estudios que examinan la relación entre la disfunción tiroidea y los TEA han arrojado resultados inconsistentes. Sin embargo, se cree que la enfermedad tiroidea autoinmune materna se asocia con un mayor riesgo de TEA. El trabajo futuro debería intentar identificar subtipos clínicos de TEA que puedan correlacionarse con la disfunción tiroidea y caracterizar mejor la prevalencia general de los trastornos tiroideos autoinmunes en la población con TEA.

Oxitocina y mineralización ósea

Se ha planteado la hipótesis de que un déficit en la función de oxitocina puede ser la base de los déficits sociales y de comunicación observados en los TEA. Además, el aumento de los niveles de oxitocina se ha asociado con un aumento en la puntuación de densidad mineral de la columna y la cadera. Múltiples estudios han demostrado una disminución de la mineralización ósea en niños con TEA en comparación con los niños con desarrollo típico. Si bien la etiología de la disminución de la mineralización ósea en autismo es probablemente multifactorial, incluidos los componentes conductuales como la actividad física y la dieta, este fenotipo clínico también está mediado por niveles bajos de oxitocina. Estos estudios demuestran que la disminución de la mineralización ósea es una condición médica que se ha asociado claramente con autismo.

Conclusión

El TEA es una condición clínica y etiológicamente heterogénea. La presencia de desregulación inmune en un subconjunto de individuos con TEA ha sido respaldada a través de diversos estudios. Hasta la fecha, los sistemas corporales que se han estudiado más ampliamente en TEA incluyen los sistemas neurológicos y gastrointestinales. Aunque persisten lagunas en la evidencia, existen líneas de investigación convergentes que respaldan la hipótesis de que existe un subtipo de TEA inmunomediado en el que los síntomas sociales, de comunicación y de comportamiento representan solo una manifestación de una vulnerabilidad biológica subyacente.

Una imagen más clara de las comorbilidades médicas a lo largo de la vida puede alterar en gran medida la forma en que los médicos abordan un historial médico y un examen físico para las personas con TEA. La aclaración de los problemas médicos y psicosociales anticipados durante cada etapa de desarrollo permitirá a los médicos centrar sus visitas y exámenes físicos en áreas de alto rendimiento. En definitiva, sería interesante contar con guías que brindan orientación a los médicos de atención primaria sobre qué evaluar en un examen físico, los problemas médicos que deberían buscar, las pruebas de diagnóstico y la orientación y asesoramiento anticipado para cada etapa de la vida. Estas pautas probablemente empoderarán a los médicos y otros clínicos para brindar atención primaria a las personas con TEA, mejorando los resultados de salud física y psicosocial de estas personas. Es fundamental evaluar las comorbilidades médicas concurrentes tanto en el momento del diagnóstico inicial de TEA como durante el tratamiento en curso.

Cambiar nuestra conceptualización de TEA de una condición heterogénea de la infancia centrada en los síntomas neuropsiquiátricos a una enfermedad médica sistémica, de varios órganos y de por vida mediada por procesos autoinmunes o inflamatorios que comienzan en la vida temprana en un subconjunto de pacientes puede permitir la identificación y el tratamiento oportunos de no solo comportamientos desadaptativos sino también comorbilidades médicas crónicas mediadas por inflamación sistémica. Esto a su vez puede reducir la progresión y la carga de la enfermedad y mejorar los resultados de salud y la calidad de vida general para un subconjunto de personas con TEA.

Modificado de:

RP Thom, CJ Keary, ML Palumbo, CT Ravichandran, JE Mullett, EP Hazen, AM Neumeyer, CJ McDougle. 2019. Beyond the brain: A multi-system inflammatory subtype of autism spectrum disorder. Psychopharmacology https://doi.org/10.1007/s00213-019-05280-6

Foto: Chimerix